就在扩廓帖木儿与各路军阀混战之际,吴王朱元璋派徐达、常遇春率25万大军北伐元朝,并于至正二十四年(1368年,洪武元年)正月初四即皇帝位,改国号为大明。明军北伐过程中,扩廓帖木儿之弟脱因帖木儿被明军击败于洛水,河南行省平章政事梁王阿鲁温(察罕帖木儿之父,扩廓帖木儿外祖父)降明。李思齐、张良弼等见明军压境,便遣使于扩廓帖木儿,“告以出师非本心”,随即解兵西还。同年三月,元翰林学士承旨王时、太常院使陈祖仁上疏,请求抚谕扩廓帖木儿,让他带兵勤王,不为元廷所采纳。闰七月,扩廓帖木儿击败貊高、关保,上报元廷,顺帝悔悟,命扩廓帖木儿依军法处死貊高、关保,又罢大抚军院,恢复扩廓帖木儿河南王、太傅、中书左丞相的官爵。此时明军已渡黄河,顺帝急命扩廓帖木儿勤王,扩廓帖木儿的幕府争论不休,有人在商讨勤王方略,有人则提醒扩廓帖木儿说:“朝廷开抚军院,步步要杀丞相,乃要勤王?我驻军云中,观其成败为计耳!”至正二十八年(1368年,洪武元年)闰七月二十六日,扩廓帖木儿自晋宁移驻冀宁。两天后,元顺帝及皇太子爱猷识理达腊等人弃大都而北走。八月二日,明军入大都,元朝在中原的统治结束。此后扩廓帖木儿开始担当起复兴元朝的重任。
抵抗明军明军占领大都以后,改名北平,以孙兴祖留守,徐达、常遇春等人攻打冀中一带,作为进攻山西的跳板。明军还先派元朝尚书九住前去冀宁招抚扩廓帖木儿,但没有成功。当时,常遇春的主力即南下保定、中山、真定,作为攻山西的北路军。徐达的部队则驻扎彰德一带,作为南路军。徐达派前锋汤和部自怀庆取泽州,形成孤军冒进的态势。至正二十八年(1368年,洪武元年)十月初,扩廓帖木儿派军南击汤和,在韩店大战,明军惨败。
捷报传来后,在上都(今内蒙古正蓝旗)的元顺帝大喜,晋封扩廓帖木儿为齐王,赐金印,又令其收复大都。因此扩廓帖木儿集合主力,北出雁门,经保安州、居庸关,向大都(北平)进发。明将徐达等人认为北平有孙兴祖据守,且有坚城,不足为虑,扩廓帖木儿倾巢而出,冀宁(太原)空虚,明军主力均在太行东南部真定、彰德一带,离冀宁很近,于是采用“批亢捣虚”的战术直取冀宁。扩廓帖木儿已行至保安州,听说明军动向后果然慌忙回救冀宁,明军决定夜袭扩廓帖木儿,再加上有其部将豁鼻马投降为内应,奇袭行动十分顺利。扩廓帖木儿当晚正在读兵书,发觉明军袭来以后仓促奔出营门,穿了一只靴子就跨马逃走,只有十八骑跟从,其余4万人马都做了明军的俘虏。这是至正二十八年(1368年,洪武元年)十二月的事。
扩廓帖木儿先逃到大同,常遇春带兵追至忻州,不及而还,而后扩廓帖木儿直奔甘肃。至正二十九年(1369年,洪武二年)正月,元顺帝拜扩廓帖木儿为中书右丞相,并屡次召他入援,但扩廓帖木儿滞留西北,并未奔赴上都与应昌(今内蒙古克什克腾旗),还劝元顺帝尽早弃应昌北逃和林(今蒙古国哈尔和林)。至正二十九年(1369年,洪武二年)六月,扩廓帖木儿在宁夏声援守护庆阳的元将张良臣,但其所派的几个探子被明军抓住处死,所派将领韩扎儿在攻占原州后又被明军赶走,八月,扩廓帖木儿移向永昌支援庆阳,但庆阳在不久后被明军攻克。同年十二月,扩廓帖木儿带兵包围了明将张温据守的兰州。明军派出的援军被扩廓帖木儿全歼,援军将领于光也被杀害。
在这种情况下,明朝立即于至正三十年(1370年,洪武三年)正月开始策划北伐。在制定进攻方略时,包括徐达在内的所有将领都异口同声地建议大军直扑应昌,逼扩廓帖木儿从兰州撤兵,可见徐达等人都不太情愿直接与扩廓帖木儿交锋。但明太祖朱元璋力排众议,命令明军兵分两路。西路由大将军徐达自潼关经西安救兰州,伺机歼灭扩廓帖木儿;东路由左副将军李文忠直捣应昌。这是使元朝“彼此自救,不暇应援”的方略。
当时扩廓帖木儿虽击溃明朝援军,但无法攻陷兰州,遂移驻安定(今甘肃定西),“纵游兵四出虏掠,民颇被其扰”。徐达出师以后,于至正三十年(1370年,洪武三年)四月到达安定,在沈儿峪安营扎寨,“与王保保隔深沟而垒,日数交战”,徐达命令诸将每夜不断制造噪音骚扰扩廓帖木儿的军营,使扩廓帖木儿的部队每夜不得休息。数日后的一夜却偃旗息鼓,扩廓帖木儿的部队连日不得休息,于是纷纷昏睡,这时徐达整众出战,大败扩廓帖木儿,生擒其部将严奉先、韩扎儿、李察罕不花等,扩廓帖木儿仅与其妻子数人逃窜,至黄河时得流木以渡,遂出宁夏奔和林。徐达遣都督郭英追至宁夏,不及而还。明军沈儿峪之战中俘获元朝官吏1865人,将校士卒84500余人,马15280匹及大量驼骡驴杂畜。与此同时元顺帝驾崩,明将李文忠趁机奇袭应昌,元朝新帝爱猷识理达腊仅以数十骑北逃。
辅佐昭宗爱猷识理达腊和扩廓帖木儿在和林会合,君臣为了匡复元朝的大业,捐弃前嫌,重归于好。昭宗爱猷识理达腊继续以扩廓帖木儿为中书右丞相,商讨恢复之计。明朝将扩廓帖木儿视为心腹大患,认为“王保保狡猾狙诈,使其在,终必为寇,不如取之,永清沙漠”,所以便有了宣光二年(1372年,洪武五年)的明军三路北伐行动。15万明军分为三路,中路大将军徐达由雁门直趋和林,摧毁元朝的指挥部;东路左副将军李文忠由居庸关至应昌,然后直扑土拉河,从西北面袭击和林;西路征西将军冯胜出金兰取甘肃,作为疑兵,令元朝摸不清明军的真实目的。面对明朝一口吃掉北元的企图,扩廓帖木儿沉着应战,他用诱敌之计将明军逐渐引入其纵深。徐达的先锋蓝玉出雁门后,在野马川遇到元军,追至乱山,取得了小胜。接着到了土剌河(今图拉河),遭遇扩廓帖木儿,扩廓帖木儿佯败后逃走。他亲自率领小部队且战且退,把明军引向和林,而他手下的大将贺宗哲率领主力在和林以逸待劳。最后扩廓帖木儿与贺宗哲会合,在漠北成功伏击明军,明军战死万余人(一说数万人)。东路军李文忠一直打到胪朐河(今克鲁伦河),接着在土剌河击溃哈剌章等,进至拉鲁浑河(今鄂尔浑河)畔的称海,被元军包围,李文忠勉强撤退,损失惨重。只有西路明军冯胜取得胜利。这次战役挫败了明军的锐气,保住了北元的命脉,是扩廓帖木儿所取得的最辉煌的战绩。
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