公元25年（建武元年）正月，邓禹率军越太行山，出箕关进取河东（山西省南部地区）。河东都尉闭关拒守，经战十日，大破守军，夺获大批军资粮秣。继而又率军围安邑（今山西省夏县西北），但数月未能攻下。更始大将军樊参率数万人，渡大阳欲攻邓禹，邓禹派诸将在解南迎战，大破敌军，斩樊参。于是王匡?成丹?刘均等合军十余万，共击邓禹。初战，邓禹失利，樊崇战死。天黑后双方停战，军师韩歆和诸将见气势已挫，都主张乘夜退走，邓禹不从，认为王匡之军虽多，但势不强。第二天利用王匡停止进攻之机，重新组织队伍，调整部署。第三天清晨，王匡尽出其军攻打邓禹，邓禹令军中不得妄动，严阵以待，坚守不出。待王匡军至营前，猝然击鼓，全师猛扑，大破王匡军。王匡军至等皆弃军而逃，邓禹率轻骑急追，俘刘均及河东太守杨宝?持节中郎将弭强，将其斩杀，收得节六，印绶五百，兵器不可胜数，遂定河东。
同月，刘秀已在?邑（今河北省柏乡县北）即帝位，派使者持节拜邓禹为大司徒。并说：“诏令前将军邓禹：深执忠孝，与我运筹帷幄之中，决胜千里之外。孔子说过：‘自从我有了颜回，弟子们日益亲密。’斩将破军，平定山西，功勋尤著。如果百姓不亲，缺少五常的训导，你作为司徒，应对百姓施行五常的教化，五常的教化在于宽厚。今派遣奉车都尉授你印绶，封为?侯，食邑万户。”邓禹这时只有二十四岁。
河东既定，邓禹又率得胜之师于汾阴（今山西省宝鼎）渡河，入夏阳（今陕西省韩城东南）。更始中郎将左辅都尉公乘歙，带其部众十万，与左冯翊兵共同拒邓禹于衙县，邓禹再次将其攻破赶走，而赤眉军就进入长安。这时三辅的军队接连覆败，赤眉军所过之处残暴掠夺，百姓不知所归。听说邓禹每每乘胜独克而部队纪律严明，于是都望风携老扶幼迎接邓禹军队，归从的日以千数，人众号称百万。邓禹每到之处，常停车住节，慰劳问好，父老童稚，白发垂髻，挤满在他车下，莫不感激欢乐，于是邓禹名震关西。刘秀非常高兴，几次写信赞扬他。
邓禹部众皆劝入关，直接进攻长安。但邓禹却取持重态度，不欲速进，便对众将说“：不然，现在我部众虽多，但能打仗的却少，前面没有可依赖的积蓄，后面也没有可供转运的资财。赤眉军刚刚攻取长安，财富充实，士气锐不可挡。然而盗贼群居，无整天的打算，财谷虽多，变故万端，哪能坚守下去呢？上郡、北地、安定三郡，地广人稀，谷米牲畜多，我们暂时整军北道，就粮养士，以观察赤眉军的弱点，才可以设法进攻他们哩！”于是引军北至?邑县。邓禹所到之处，击破赤眉军别将诸营保，郡县都开门归附。西河太守宗育遣儿子手奉邓禹晓谕各地的文书归降，邓禹派遣他到国都去。
刘秀因关中未定，而邓禹又久不进兵，遂下诏催促邓禹进兵长安，诏令说：“镇抚西京，司徒，是尧；亡贼，是桀。长安的官吏民众，惶惶无所依归。应掌握时机进讨，安定抚慰西京，以维系百姓的心。”邓禹仍坚持前意，派军攻取上郡（今陕西榆林东南）诸县，留将军冯?、宗歆守枸邑。自统主力平定北地（今甘肃庆阳和宁夏吴忠一带）。但冯?、宗歆二人争权相攻，冯?遂杀宗歆，因而反击邓禹。邓禹遣使问计于刘秀，刘秀问使者冯?最要好的人是谁，使者说是护军黄防。刘秀猜冯?、黄防不能久和，回报邓禹说：“逮捕冯?的人，一定是黄防。”于是派遣尚书宗广拿着符节招降黄防。
一个月后，黄防果然抓住冯?。率领其部众归罪。更始诸将王匡、胡殷等都到宗广处投降，与宗广一起东归。到了安邑，王匡等想中途逃跑，宗广把他们都杀了。冯?到洛阳，赦免不杀。
公元26年（建武二年）春，刘秀遣使者改封邓禹为梁侯，食邑四县。这时赤眉军西走扶风，邓禹才往南至长安，驻军昆明池，用酒食大宴士卒。率领诸将军沐浴更衣斋戒，选择吉日，演习礼仪祭祀高祖庙，收了十一帝的神主，派使者捧到洛阳，因而巡视园陵，特安置官吏士卒奉祀守陵。邓禹率兵与延岑战于蓝田，不胜，再就食云阳。汉中王刘嘉到邓禹处投降。刘嘉相李宝傲慢无礼，邓禹把他杀了。
李宝的弟弟收集李宝部众击邓禹，并杀了将军耿欣。自从冯?反叛后，邓禹的威望受到损害。这时赤眉军再次还入长安，邓禹与之战，败走，到了高陵，军士饥饿，都吃枣菜度日。刘秀于是让邓禹回来，诏令说：“赤眉缺粮，自然会向东而来，我只要折断策马的杖去鞭打他就可把他打败。不是诸将值得忧虑的，不要再妄动进兵。”邓禹以受任而功不成为惭愧，几次驱饥饿之兵去征战，常不利。
公元27年（建武三年）春，邓禹率部至湖县（今陕西潼关东），邀冯异共同迎战赤眉军。冯异认为赤眉军尚强，应放其过去，东西夹击才能获胜。邓禹及其部将车骑将军邓弘邀功心切，急于迎战。邓弘率部与赤眉军大战整日，赤眉军佯败弃辎重退走，车上尽装泥土，仅用豆子覆盖在表面，邓弘军士卒争相取食。赤眉军乘机还军猛攻，邓弘军大败。邓禹、冯异合兵救之，赤眉军退。禹复战，大败，死伤3000余人，只带24骑逃归宜阳。冯异亦被击败，弃战马徒步逃出，退至回豁阪（位于湖县西），坚壁自守。
邓禹因此战失利，引咎交上大司徒?梁侯印绶。数月后，拜右将军。
公元28年（建武四年）春，邓禹与复汉将军邓晔?辅汉将军于匡在邓击败延岑，邓禹追至武当，再破其军，延岑逃往汉中，其众皆降。
公元37年（建武十三年），天下平定，刘秀加封功臣，封邓禹为高密侯，食邑高密?昌安?夷安?淳于四县。光武帝因邓禹功高，又封其弟邓宽为明亲侯。后来左右将军的职衔撤销了，按特进朝见皇帝。邓禹内尚文明，行为忠厚淳朴而且周密，服事母亲非常孝顺。天下已经平定，常常想疏远名势。有子女十三人，让他们各掌握一门技艺。整饬家规，教养子孙，都可以成为后世的楷模。一切用度都取之于封地赋税，不修私产不谋私利。因此刘秀更加尊重他。
公元56年（中元元年），再代理司徒职务。从帝巡视山东，到泰山筑坛祭天。
刘庄即位后，因邓禹是先帝元勋，拜为太傅，朝见时令他东向站立尊如宾客，甚见尊宠。居岁余，卧病，刘庄几次亲临问候。
公元58年（永平元年），邓禹去世，享年五十七岁。谥曰元侯。
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