1922年10月10日，吴佩孚被授予陆军上将军衔。16日，吴佩孚电责王正廷迎合日意，接收鲁案延期。10月18日，徐树铮在福州通电依据其所着之“建国真诠”设官分职，并以制置府名义任王永泉为福建总抚，统辖军民两政，北洋军队征讨屡败，吴佩孚令孙传芳为“援闽军总司令”，配合其他部队击败徐树铮。11月18日，众议院议长吴景濂、副议长张伯烈私用众议院名义向黎元洪密告，财政总长罗文干订立《奥国借@@展期合同》有纳贿情事，黎即手谕捕罗并转送地方检察厅拘押。20日，吴佩孚电黎元洪，责逮捕罗文干之违法。11月23日，曹锟查知半年来内阁交通总长高恩洪拨交洛阳的军费超过保定的两倍有余，乃指使直系及其势力下的各省军阀、皖系军阀、洛阳系的一部分军阀，通电痛击财政总长罗文干丧权辱国、纳贿渎职，主彻底追究，借以打击吴佩孚。24日，吴佩孚通电“对曹使始终服从，对元首始终拥护”，“对罗案不再置喙”，30日电曹锟声明与王宠惠、罗文干素昧平生。12月9日，曹锟六十一岁寿辰（阴历），国会议员纷赴保定，吴佩孚未到，派肖耀南为代表，直系诸将已离心离德。12月27日，日本参谋部第二部长伊丹松雄到洛阳，愿助吴佩孚练兵，吴拒之。
1922年12月31日，吴佩孚被授予“孚威上将军”名号。
1923年1月8日，肖耀南、张福来、孙传芳等直系将领承吴佩孚之意，劝告曹锟暂勿作总统运动。1月31日，吴佩孚召京汉铁路工人代表自郑州到洛阳，声明禁止开会。2月7日，吴佩孚在帝国主义支持下调集大量-镇压京汉铁路工人于2月4日开始举行的大罢工，对罢工工人进行血腥-，制造了震惊中外的著名“二七惨案”。惨案发生后，中国共产党立即发出《为吴佩孚惨杀京汉路工告工人阶级与国民书》，中国劳动组合书记部发表了《告全国工人书》、《警告国民书》，揭露吴佩孚“保护劳工”的假面具和-工人的罪行，号召全国工人和民众联合起来，打倒军阀。全国铁路工会筹备会、青年团中央也发出了通电和宣言，谴责直系军阀吴佩孚在帝国主义支持下，对汉口江岸、郑州、长辛店及其他各站罢工工人进行血腥-。
1925年10月，浙江督办孙传芳发动反奉战争，吴佩孚出任“讨贼联军总司令”，派兵攻入河南，后与奉系沟通，南北夹击国民军。
1926年2月23日，国共两党讨伐吴佩孚。
1926年3月11日，湖南唐生智驱逐赵恒惕。30日，唐生智军已入岳州，叶开鑫退湖北境，吴佩孚派重兵警戒鄂南。4月19日，吴佩孚委派叶开鑫为讨贼联军湘军总司令，彭寿莘为湘鄂边防督办，由湘鄂边境向岳州进攻（张其锽、蒋方震劝吴勿对湘用兵，不听）。
1926年夏，北伐战争开始，吴佩孚从北方赶赴前方督战，在鄂南汀泗桥、贺胜桥连遭惨败。
1927年，吴佩孚遭到奉军进攻，遂于5月16日匆忙地离开了巩县，遁走南阳。27日，率卫队逃向四川经河南邓县构林关，随后流寓于四川的奉节、大足、达县等地。
1928年初，吴佩孚逃至云雾山笠竹寺。5月，邓锡侯部下师长罗泽洲包围笠竹寺，吴佩孚残部被缴械。12月21日，四川再次爆发内战，杨森、罗泽洲、李家钰、黄隐联合进攻刘湘。31日，吴佩孚自四川绥定通电声明与川乱无关。
1932年1月31日，吴佩孚离开成都，到北平的什锦花园定居，受到张学良的优待，以种花、养鸟、著作、研究佛学安度晚年，唯与曹锟交情淡薄，他倡办“救世新教会”，自任教统，江朝宗任副教统，暗地纠集北洋直系势力，乘时局动荡之际，借“抗日”为名妄图再起，此举受到蒋介石指责。吴佩孚曾通电声讨溥仪充当伪满傀儡，拒绝日伪拉他下水。
1933年1月18日，上海各团体忠告段祺瑞、吴佩孚勿受日人利用，段祺瑞应蒋介石之请南下，吴佩孚仍滞留北平。
1934年11月2日，吴佩孚和蒋介石在北平黄郛之宴会席上相遇。
1935年，日本侵略者为了0中国而搞“华北自治”，请吴佩孚上台当傀儡，他坚决拒绝。同年12月20日，冀察政务委员会聘吴佩孚为高等顾问。
1938年6月，伪“华北临时政府”与伪南京“维新政府”合并，请吴佩孚出来当官，他一口回绝。
1939年11月，吴佩孚因吃羊肉饺子被骨屑伤了牙齿，日本特务芳太郎介绍一个日本医生为他治疗，却得了败血症，离奇地结束了一生，是为12月4日，终年65岁。从突患牙病到蹊跷辞世，只有短短的10天。 噩耗传出，北平的日本占领军和汉奸政权重重祭奠了这位不肯屈就的大人物，甚至连日军侵华最高司令官也参加了公祭仪式，而华北沦陷区的各省市三日之内均下半旗致哀。吴佩孚之死，一直有三种说法。一是被日本人害死说，这也是内地和台湾都认同的一种说法；二是被国民政府的特工人员投毒致死说，这是当时报纸上的说法；三即患牙病并发败血症说，这是参与“吴佩孚工作”的日本高级间谍的说法。
1939年12月9日，国民政府追赠吴佩孚为陆军一级上将。
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